2019年06月19日 星期三

中国近三成的药物肝损伤,来自草药和保健品?!

肿瘤编辑部 健康甲骨文

转发者的话:这是一篇国际学术期刊关于中国药物肝损伤的研究,提示我们应该注意中药和保健品的问题。但在致病因素的表中,小编发现百分比有问题,计算了几遍都只有82.66,达不到100,这是什么问题,我们不得而知。提醒读者阅读时注意。


一篇发表在消化疾病领域顶级期刊《胃肠病学》(Gastroenterology )上的研究论文引起了关注,该研究的题目为《中国大陆药物性肝损伤发生率及病因学》,据悉,这是迄今国内发表的最大规模的药物性肝损伤流行病学研究。



研究者收集了 2012 年~2014 年期间中国大陆地区 308 家医院的 25,927 例药物性肝损伤(DILI )患者的资料。


以中国大陆地区综合性医院和专科医院住院患者药物性肝损伤诊断率为依据,估算了中国大陆地区普通人群药物性肝损伤的发生率。


图源:论文截图


作者在论文中提到,2012-2014 年期间,中国大陆引起肝损伤的最主要药物中,各类保健品和传统中药为最主要的损伤构成、占比 26.81%,其次是抗结核药、占 21.99%,抗肿瘤药或免疫调整剂排名第三、占比 8.34%,其他如抗感染药物、精神药物等同样也对肝脏有损伤。



药物性肝损伤 (drug-induced liver injury,国际上常用 DILI 简写指代),指的是处方/非处方的药物服用过程中,因药物或其他代谢产物引起的肝脏疾病。它是最常见的药物不良反应之一,也是当前急性肝损伤最为常见的一种病因,严重者可能导致急性肝衰竭而死。

DILI 目前没有特异性和敏感性的诊断标志,它的诊断需要全面细致追溯可疑药物应用史,排除其他原因引起的肝损伤。因此,DILI 也被认为是药物引起的最具有挑战性的疾病。根据临床表现、肝功生化以及肝脏活检病理以及所涉及的药物特点,目前 DILI 可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。

药物性肝损伤 82.67% 的并发数由单一类别药物引起,中药和保健品为首要病因

《中国大陆药物性肝损伤发生率及病因学》回顾了 25927 例已确诊的 DILI 病例数据,这些数据来自 2012-2014 年间中国大陆的 308 个医疗住院中心。

根据 Roussel Uclaf 因果关系评估方法(RUCAM),对出院时诊断为 DILI 的患者进行评估。RUCAM 是当前应用最广泛且最受肯定对 DILI 因果关系进行评估的工具,它包括从服药、停药等 7 个评估项目,涵盖了从起病到结束整个过程。

茅益民和陈成伟教授的研究检测表明,当前中国每年 DILI 发生率至少为 23.8/10 万人,远高于其它地区,比如美国特拉华州为 2.7/ 10 万人、法国为 13.9/10 万人、冰岛为 19.1/ 10 万人。

而中药、草药和保健品,以及抗结核药物是中国大陆 DILI 的主要病发原因。茅益民教授和陈成伟教授根据 2015 年中国肝病学会发布的第一版 DILI 诊断和治疗指南,综合研究收集的患者数据,包括所涉及的药物、临床特征等。研究发现 51.39% 的 DILI 病例为肝细胞损伤,其次是混合型损伤占 28.3%,最后是胆汁淤积型损伤占 20.31%。而引起 DILI 病发 82.67% 由单一类别药物引起,即传统中药和保健品。抗结核药物是最大的两类牵连药物。

本次研究还发现,患有 DILI 的女性比男性的数据略高一点,DILI 比例最高的发生在 40-59 岁年龄段的群体,占总比的 43.62%,其次是 18-39 岁的群体,占 30.81%。两位教授还发现,在本次收集的数据中,因传统中药或保健品引起的 DILI 在女性中病发的几率大于男性,而男性 DILI 患者更多由抗结核药物导致病发。



2006 年之后中药逐渐成为药物性肝损主要病因

2013 年重庆第三军医大学新桥医院副主任医师郭红领导的研究也指出,中国从 1994 到 2011 年的 24112 例 DILI 病人中,西药中的抗结核药和中草药是导致中国药物性肝损伤的两大原因,分别占比约 30% 和18.6%。

大连医科大学附属第一医院消化内科副主任医师张智峰、副院长赵钢表示,中国的 DILI 病因明显与西方不同,后者主要以非类固醇消炎止痛药( NSAID )和抗微生物药为 DILI 主要病因。这是因为非类固醇消炎止痛药在西方国家普遍应用而导致,而中药在中国、韩国和新加坡群体中广泛应用——这也使得韩国、新加坡 DILI 病因特点与中国的相似。

而根据张志峰和赵钢 2013 年发布《我国药物性肝损伤病因演变的 Meta 分析》研究论文结论,2006 年之后中药逐渐成为药物性肝损主要病因。

两位医生根据 Medline、EMBASE、Wanfang、VIP 和 CNKI 中国期刊全文数据库中获得 2013 年 6 月 1 日之前已发表的关于 DILI 的 9222 个病例数据而进行研究。该研究分为 1999 年 - 2005 和 2006 年 - 2012 年两个研究时间段,通过软件对各类药物所占比率进行 Meta 分析(又称荟萃分析,指用统计学的方法对收集的多个研究资料进行分析和概括,以提供量化的平均效果来回答研究的问题)。



根据研究结论,中国 DILI 病因存在时间演变,2006 年后中药为病因比例上升,抗结核药所占比例有所下降——但仍是 DILI主要病因之一。张志峰和赵钢认为,这可能跟中国人普遍认为中药属于天然药物、无副作用、安全性高有关,才导致中药的应用量持续增加。而结核受到卫生机构的重视,预防、治疗和监控得到了长足的发展,近年来结核病发病率明显下降,是抗结核药物应用量下降的一个主要原因。

     潜在肝毒性中药,你知道的只是冰山一角

要想知道有肝毒性的中药,先来告诉你什么叫做肝损伤~

中药肝损伤的临床分型

中药肝损伤的临床分型可以按两种方式来分型。

1
根据发病机制

中药肝损伤(HILI)根据发病机制主要可以分为固有型肝损伤(Intrinsic liver injury )和特异质型肝损伤(Idiosyncratic liver injury)。


2
根据损伤靶细胞类型

根据由中华中医药学会标准由2016年4月1日实施的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》中,将HILI根据损伤靶细胞可分为肝细胞损伤型(Liver cell damage),胆汁淤积型(Cholestasis),混合型(Mixed)和肝血管损伤型(Hepatic vascular injury)。


导致肝损伤的主要中药成分
1
含萜类化合物潜在肝毒性的中药

雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.f.又名黄藤,断肠草。系卫矛科雷公藤属植物。从别名中可以发现雷公藤具有相当大的毒性。研究表明:雷公藤所含的生物碱,二萜类,三萜类及苷类均有一定的毒性,但二萜类成分毒性最大。

黄药子是薯蓣科植物黄独Dioscorea bulbifera L.的块茎,具有清热解毒,凉血降火等功效。但由于其具有一定的肝肾毒性从而限制了黄药子的临床应用。临床上出现过每天服用黄药子15g,连续6天出现高热,并确诊为药物性肝炎。

川楝子是楝科(Meliaceae)植物川楝 Melia toosendan Sieb. et Zucc.的干燥成熟果实,川楝子的毒性被认可了很长时间,是一种传统的毒性中药。其主要活性成分川楝子素具有一定的毒性,川楝子素是一类呋喃三萜。

柴胡是伞形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.或狭叶柴胡Bupleurum  scorzonerifolium  Willd的干燥根。柴胡中成分较为复杂,其中包括皂苷、黄酮、挥发油、有机酸、多糖类等。柴胡药理作用广泛,具有解热镇痛,抗炎抗氧化之功效。然而,随着柴胡的广泛使用,临床上关于柴胡的副作用报道越来越多。并且发现柴胡的主要毒性成分为皂苷,毒性作用靶器官为肝脏,因此把柴胡归结为一种具有潜在肝毒性的中药。

2
含生物碱类潜在肝毒性的中药

紫菀又名青菀,紫倩。系菊科紫菀 Aster tataricus L.f.的干燥根及根茎。具有止咳祛痰,润肺下气之功效。临床上主要用于风寒咳嗽气喘等。研究表明紫菀含有多种具有肝毒性的生物碱,主要为吡咯里西啶,其主要成分为clivorine(山冈橐吾碱),且clivorine是紫菀水提物中的主要成分。

菊三七Gynura segetum (Lour.) Merr是菊科土三七属植物,临床上用来治疗骨关节疾病,止痛,散瘀等。文献报道利用超高效液相-质谱的方法从误服含吡咯里西啶的菊三七的病人血液中检测到吡咯里西啶的代谢产物。而吡咯里西啶类化合物进入体内不会直接产生毒性,其毒性物质是其代谢后的产物。

千里光Senecio scandens Buch-Ham是我国一种传统中药,该中药中含有多种吡咯里西啶类生物碱,临床发现其具有明显的肝毒性。且千里光毒性比较严重,有文献记载在1920年到1995年间在南非,美国,西班牙等9个国家发生过14次千里光属植物中毒事件,并且7次出现死亡情况。

款冬花是菊科植物款冬Tussilago farfara L.的干燥花蕾,是一种常用中药。临床上主要用于治疗支气管炎和哮喘。对款冬花的成分进行研究发现,款冬花的主要成分为萜类,黄酮和生物碱。其中生物碱中的吡咯里西啶类成分具有一定的肝毒性。

3
含蒽醌类肝毒性的中药

何首乌又名多花蓼,紫乌藤。系蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum  Thunb的干燥块根。何首乌在临床上有广泛的应用,其主要成分包括含有蒽醌类,磷脂类和二苯乙烯苷类。何首乌的肝毒性在临床上发生较为普遍,虽然比较常见,但其影响因素较多。不仅包括配伍,炮制和服药方式等,而且何首乌的肝毒性还具有一定的特质性。

大黄与何首乌一样属于蓼科植物,来源于掌叶大黄 Rheum palmatum L.药用大黄Rheum officinale Baill.或者唐古特大黄Rheum tanguticum Maxim.ex Balf的干燥根及根茎 具有清湿热,泻火,祛瘀解毒功效。但有部分研究表明大黄中的蒽醌类和鞣质类具有一定的肝毒性。

4
含挥发油类潜在肝毒性的中药

吴茱萸又名茶辣,漆辣子。系芸香科吴茱萸Euodia rutaecarpa近干燥的果实。用于治疗肝胃虚寒,也可以作为蛔虫药。近年来发现吴茱萸挥发油成分对肝脏有损害作用,并且在临床上曾出现过病人过量服用吴茱萸而致死的报道。

艾叶为菊科植物艾的干燥叶,具有祛寒止痛的功效。近年来,随着艾叶在临床的使用日益广泛,其不良反应报道日益增多。在《中国药典》2015年版记载中,艾叶“有小毒” 。


薄荷是唇形科植物薄荷 Mentha haplocalyx Briq.地上干燥的部分,在我国是一种较为普遍的中药,其应用比较广泛。具有疏散风热、 清利头目、利咽、透疹、疏肝行气等功效。薄荷的成分包括挥发油,黄酮和氨基酸类等,其中挥发油是其主要成分。薄荷挥发油在发挥药效的同时,其毒性也被人们所认识。


细辛又名小辛,细草。属于马兜铃科植物的干燥全草。是临床常用中药,其药理作用广泛。具有散寒止痛,宣通开窍,温肺化饮等功效。但关于细辛的毒性在临床上早有认识。自古以来就有“细辛不过钱”之说,另外细辛反藜芦也是中药“十八反”内容之一,可见细辛的毒性早已为人所知。而且细辛的药性和毒性均来自挥发油成分,经过进一步的探究发现挥发油中的黄樟醚为其主要毒性成分。

5
含其他类潜在肝毒性的中药

引起潜在肝毒性的中药成分还包括重金属类和毒蛋白类成分,如朱砂,雄黄,砒霜,磁石,苍耳子,蓖麻籽,蜈蚣,鱼胆。


中药的潜在肝毒性比较复杂,中药的多成分是其中的一项原因。药物经过一定的炮制也有助于降低毒性。另外,中药在使用时应遵循医嘱。中草药的使用应以中医理论为指导,根据辩证论治选择组方。合理配伍也可以达到安全使用中药的目的。反之,则会加重肝损伤的风险。


参考资料:

[1]https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(19)30364-6/pdf?referrer=https%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2F

[2] 汤俊, 服部征雄.《中国药典》含吡咯里西啶生物碱的中药品种与用药安全. 药学学报 2011, 46 (7): 762-772

[3] 张芳, 王长虹, 王峥涛. 植物中吡咯里西啶生物碱的检测与分析. 天然产物研究与开发 2006, 18(6):1057-1063

[4]《中国中药杂志》第41卷17期的《潜在肝毒性中药的成分研究进展》

  https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(19)30364-6/pdf

  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23419359

  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12143055

http://gi.org/wp-content/uploads/2018/04/ACG-DILI-Guideline-Summary.pdf

https://www.uspharmacist.com/article/druginduced-liver-injury-an-overview


来源|新浪微博、丁香园、环球科学、中国中药杂志、好奇心日报


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